“如果沒有你們，我的命早就沒了”
早上7點(diǎn),，一陣猛咳后,，知秋從出租屋床上爬了起來,。前兩天晨起咳嗽出了點(diǎn)血，好在今天沒有,。他想了想,，要不要在隨訪時(shí)把這件事告訴醫(yī)生。胸悶氣促還是老樣子,，以至于和人說話都要憋著一口氣說完,。一路走到旁邊腫瘤醫(yī)院，普通人五分鐘就夠了，他卻弓著背,，捂著胸口,，走走停停。
在滑膜肉瘤病友圈,，40歲算得上“歲數(shù)大的”,。這一罕見癌癥因“魏則西事件”而聞名。知秋隨身帶著血氧儀,，手指一夾,，儀表盤顯示血氧飽和度92%——低于94%就要輸氧了?！澳[瘤病人平?？床怀鰜恚闯鰜淼脑捑褪堑褂?jì)時(shí),，以月,、日來計(jì)的壽命。別看我現(xiàn)在這樣,，如果放棄治療,，腫瘤晚期進(jìn)展之快，很可能幾個(gè)月就要人命,。你要是看我的片子,，肺部轉(zhuǎn)移的結(jié)節(jié)像天女散花一樣，好的地方還不如壞的地方多,，很難了……”
7月的上海早晨,，已形同蒸籠，細(xì)密的汗珠從他額頭沁出,，語氣卻格外平靜,。短袖衫遮蓋著右手臂下的PICC置管（外周穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管），因?yàn)槌龊褂悬c(diǎn)感染,，是時(shí)候換膜了,。
半年前他在老家山東打完了一個(gè)療程六次化療，不想再繼續(xù),，“真是打吐了,，沒有質(zhì)量的生存，多活半年也是受罪,。沒打過化療的人,，哪怕是伺候腫瘤患者的家屬，不是自己親身經(jīng)歷,，根本想象不到那種惡心,，水都喝不進(jìn)去,。千萬不要問我愛吃什么，一說吃就反胃,。化療時(shí)候吃的東西,，回頭就傷了,，再也不想碰了?！?/p>
知秋很清楚,，一線化療對(duì)他仍然有效，再算上二線用藥,，如果能控制疾病不進(jìn)展,，那么最好的結(jié)果是撐半年，過了明年春節(jié),。但他很早就是免疫療法的信徒,，寧愿博一個(gè)治愈的機(jī)會(huì)。哪怕他心里明白,，自己恐怕不屬于“腫瘤免疫敏感”的那類幸運(yùn)兒,。
去年11月，知秋“奔著PD-1項(xiàng)目”,，將病例資料交到了一期臨床試驗(yàn)中心,。今年7月，他正式入組,，打下第一針國(guó)產(chǎn)PD-1注射液,。臨床試驗(yàn)一般分一期二期三期，他仔細(xì)盤算過利弊：PD-1三期臨床適應(yīng)癥一般都從大癌種做起,，即使大公司選擇肉瘤這樣的小癌種,，也只能算錦上添花，受試者競(jìng)爭(zhēng)極為激烈,，篩選標(biāo)準(zhǔn)也更嚴(yán)苛,。
他參與的這個(gè)項(xiàng)目，申辦方是小型創(chuàng)業(yè)公司,，一期試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)更大也是顯然的,。但對(duì)他來說，一期試驗(yàn)面向所有晚期實(shí)體瘤,，入組相對(duì)容易,。更重要的是晚期癌癥呈加速度進(jìn)展，他等不起,，再拖下去,，PD-1起效率就更低了,。
王常玉是很早參與腫瘤免疫藥物研發(fā)的科學(xué)家，全球首個(gè)上市的PD-1抑制劑Nivolumab由他主導(dǎo)研發(fā),。他同意知秋的判斷,，“腫瘤免疫的藥，黑色素瘤一定是首選（適應(yīng)癥）,，因?yàn)楹谏亓鰧?duì)腫瘤免疫藥物的反應(yīng)從過去來看是比較高的,。一般都會(huì)去選這類適應(yīng)癥，所以當(dāng)時(shí)我們選了黑色素瘤,、肺癌,、腎癌，這三個(gè)是推進(jìn)得最早最快的,?！辈贿^，癌種也有國(guó)別,，“美國(guó)肝癌人數(shù)很少,，所以早期上臨床時(shí)公司基本都不會(huì)考慮肝癌?！?/p>
PD-1抑制劑的早期臨床表現(xiàn),，使之成為患者們眼中的“神藥”。2014年底,，美國(guó)食品藥監(jiān)管理局（FDA）連續(xù)批準(zhǔn)兩個(gè)PD-1單抗藥物上市,，分別是百時(shí)美施貴寶公司的Nivolumab（商品名：OPDivo）和默克公司的Pembrolizumab（商品名：Keytruda），病友稱之為O藥和K藥,，此后陸續(xù)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥還包括：胃癌,、膀胱癌、肝癌,、頭頸癌,、淋巴癌。
手術(shù)切除病灶,，用化療毒死癌細(xì)胞,，或者放療燒死癌細(xì)胞，都是癌癥治療的傳統(tǒng)方式,。1990年代后興起的靶向藥,，則針對(duì)特定的基因變異引發(fā)的癌癥，只殺死癌細(xì)胞,，而不殺傷正常細(xì)胞,。但由于腫瘤有非常多的變異，往往幾個(gè)月或一兩年,，患者就會(huì)其產(chǎn)生耐藥性,。
免疫療法是攻克癌癥的最新希望,。人體免疫細(xì)胞，原本可以識(shí)別變異的癌細(xì)胞,。當(dāng)T細(xì)胞上的PD-1分子與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合時(shí),，就形成了免疫檢查點(diǎn)抑制性通路，腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷,。PD-1和CTLA-4就是兩種常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,。
王常玉回憶，最初研發(fā)這兩種腫瘤免疫藥物時(shí)走了不少?gòu)澛?。過去腫瘤臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)是PFS（progression-free survival，無進(jìn)展生存期）和ORR（objective response rate,，客觀緩解率）由此判定藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力,。但免疫抑制劑的原理不同，通過免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞,，有一個(gè)滯后過程,。“01,、02年開始上臨床的時(shí)候,，還是用過去的那種方法，三個(gè)月看有沒有效,，最多半年,，沒有效，這個(gè)藥就沒戲了,?！?/p>
臨床試驗(yàn)因結(jié)果不理想，王常玉所在的Medarex公司被迫賣給百時(shí)美施貴寶,。但兩年,、三年、四年過去,，他們發(fā)現(xiàn)竟然有些患者一直都活得好好的,。“腫瘤免疫一旦有效的話,，基本上這些患者就相當(dāng)于長(zhǎng)期治愈了,。”王常玉說,，最早臨床試驗(yàn)黑色素瘤,，過去90%以上活不過一年，但現(xiàn)在20%的患者能活三到五年以上,。
回過頭看,，需要修改的是終點(diǎn)指標(biāo),，如今OS（overall survival，總生存期）已是腫瘤免疫臨床試驗(yàn)的最佳終點(diǎn),?！吧嫫诙唐诳床怀鰜恚辽僖粌赡暌陨希ǜ櫍?，花費(fèi)就會(huì)很多,，當(dāng)時(shí)公司一般不愿意做這個(gè)指標(biāo)，而PFS和ORR基本上三個(gè)月半年左右就夠了?，F(xiàn)在腫瘤免疫藥基本上都會(huì)用生存期做最后的標(biāo)準(zhǔn),。”王常玉說,。
原中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）中心辦公室主任李樹婷,，也遇到過類似激動(dòng)人心的故事。2007年,，醫(yī)院與惠氏公司建立了早期研發(fā)中心,，開展多項(xiàng)國(guó)際多中心I期試驗(yàn)。其中一個(gè)新藥代號(hào)HIK272,，是用于治療晚期乳腺癌的小分子靶向藥物,。入組的十幾名晚期乳腺癌患者，服藥兩個(gè)周期后大部分患者腫瘤得到控制,，經(jīng)過一段時(shí)間治療后,，約80%患者腫瘤縮小?！八腥硕寂d奮極了,，每天口服一次，連續(xù)服用,，這么多患者得到了緩解,，這不是夢(mèng)吧？”
然而,，這個(gè)藥因?yàn)檠邪l(fā)商幾次轉(zhuǎn)賣,，臨床試驗(yàn)做了十年，今年才上市,，“中途國(guó)外藥廠不相信中國(guó)還有患者仍在生存,，特意派人來稽查數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些人真的生活得很好,?！崩顦滏糜浀茫形豁n老太太,，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移,，2007年服藥以來腫瘤沒有進(jìn)展,，每次來復(fù)查取藥，她都會(huì)激動(dòng)地說,，“如果沒有你們,，我的命早就沒了！”
每隔三周,，知秋就會(huì)坐動(dòng)車到上海試藥,，并接受隨訪評(píng)估。一期臨床中心長(zhǎng)長(zhǎng)的走廊,，泛著些微綠光,。走進(jìn)寬敞的接待臺(tái)，只見墻面標(biāo)志下寫著一行小字：The cure starts here.（治愈從這里開始,。）
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“總覺得可能奇跡會(huì)發(fā)生在自己身上”
在臨床獲益與不獲益的天平兩端,，有一個(gè)未知的砝碼：不良反應(yīng)。它們既是參與試驗(yàn)必須簽署的《知情同意書》中的重要一章,，也是隨訪中密切觀察的對(duì)象,，一旦發(fā)生將作為“嚴(yán)重不良事件”記錄在冊(cè),，最終寫進(jìn)上市藥物的說明書,。每一位曾經(jīng)的受試者，都可能化作概率計(jì)算中小數(shù)點(diǎn)后的一位數(shù),。
“一般來講,，腫瘤免疫藥的副作用都是免疫力提高引起的自身免疫反應(yīng)，比如說腸炎,、肝炎,、皮炎這一類，是比較普遍的,?！蓖醭Ｓ裾f，研發(fā)Ipilimumab時(shí),，出現(xiàn)過比較嚴(yán)重的腸炎副作用,，百分之十幾的患者都要進(jìn)急救室去。后來研發(fā)Nivolumab,，公司做了充足的準(zhǔn)備,，沒想到還是出現(xiàn)了前所未有的狀況，“當(dāng)時(shí)我們臨床上了幾十個(gè)患者,，一下子死了三個(gè),，都是因?yàn)榉窝姿劳觯喈?dāng)于打了個(gè)措手不及,?！?/p>
原來,，這是免疫細(xì)胞大量侵入肺部引起的免疫性肺炎?！斑^去我們會(huì)注意患者會(huì)不會(huì)拉稀,，查一查肝功，就是沒想到有肺炎,，要拍胸片,，發(fā)病很急又不知道怎么控制，患者就過世了,。到現(xiàn)在PD-1最重要的就是一定要看胸液,，一有肺炎癥狀，馬上停藥馬上處理,。從此以后,，PD-1治療了幾十萬患者，很少出現(xiàn)肺炎死亡了,，這也是我們臨床一個(gè)很大的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),。”
“和其他藥相比,，抗癌藥有一個(gè)比較占優(yōu)勢(shì)的地方,。受試者都是一些晚期患者，基本上是經(jīng)過多次治療無效,，本身死亡率也很高,。所以發(fā)生幾起死亡事件，不管是醫(yī)生,、患者還是家屬都有心理準(zhǔn)備,。這個(gè)藥引起的副作用，一般也能夠接受,?！蓖醭Ｓ裾f，如果緊急剖析發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)原因,，提出合理解決方案和控制手段,，監(jiān)管機(jī)構(gòu)都會(huì)同意試驗(yàn)繼續(xù)。
近期恒瑞PD-1“血管瘤事件”,，為這段話加上了新的注腳,。曝光此事的淋巴瘤之家創(chuàng)始人洪飛說，血管瘤主要出現(xiàn)在四肢和面部,，很容易破,，有時(shí)候睡覺起來滿臉是血。然而入組患者幾乎沒有因?yàn)檠芰龆鲃?dòng)退組的，都是等到疾病有所進(jìn)展才出組,?！拔遥ㄆ脚_(tái)）的患者想入組，我都會(huì)讓他們看看之前入組患者出現(xiàn)的副作用,，說‘你再考慮一下’,。像霍奇金患者都是三十多歲年輕女孩，誰愿意,？如果把出現(xiàn)血管瘤的照片拿給患者看,，我不相信他還會(huì)簽知情同意書?！?/p>
“SHR-1210是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司自主研制而成的原創(chuàng)藥物,，是一種人源化抗程序性細(xì)胞死亡受體（PD-1）抗體。目前該抗體已完成I期臨床研究七項(xiàng),，證實(shí)對(duì)人體的安全性較好,。其中最常見的毒副作用是皮膚毒性，通過對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn),，而部分受試者出現(xiàn)血管瘤,，大多數(shù)無需處理，停藥后可好轉(zhuǎn),?！?/p>
翻開知情同意書上的不良反應(yīng)一頁(yè)，后面是長(zhǎng)長(zhǎng)一列：過敏性休克,、重癥感染大出血,、高血壓,、心肺,、肝功能損害、惡心嘔吐……琴子都沒怎么看,，只記得醫(yī)生說了“皮疹,、乏力”之類?！拔业谝淮谓佑|臨床試驗(yàn)組,，當(dāng)時(shí)還不太清楚這個(gè)試藥是怎么回事，就是這樣說吧,，感覺好像有了希望,。”
她真正放在心里的只有這一句話：PD-1聯(lián)合阿帕替尼有5%的治愈率,?！皩?duì)大病患者來說，總覺得可能奇跡會(huì)發(fā)生在自己身上,，我的心情最多還是傾向于它有效,，對(duì)副作用沒有想太多,。”
琴子家在重慶,，為了看病已經(jīng)在北京住了半年多,。去年9月，剛剛生完孩子三個(gè)月的她,，突然感到肩關(guān)節(jié)疼痛,，查出骨肉瘤，12月做了手術(shù),，之后便開始化療,。在第二次化療前，她回了一趟家,，發(fā)現(xiàn)寶寶已經(jīng)長(zhǎng)大了一圈,。打完第四針化療藥，大年三十在醫(yī)院,，“北京過年街上不放鞭炮,，太冷清了?！?/p>
3月,，她查出腫瘤復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移,。在下達(dá)“截肢”通牒前,，醫(yī)生給了她另一個(gè)選擇，臨床試驗(yàn),。入組后,，她一度看到腫瘤有所縮小，誰知兩個(gè)月后評(píng)估發(fā)現(xiàn),，別處又長(zhǎng)出了新的腫瘤,，按方案要求只能出組。短短一年不到,，這是她聽到的“第三個(gè)壞消息”,，確診和復(fù)發(fā)是前兩個(gè)。丈夫去幫她拿的報(bào)告,，電話里沒有多說,，她已有直覺，“好像離死亡更近了一步,?！?/p>
聽說琴子的遭遇，知秋分外惋惜，“兩個(gè)月還是太短了……”診室里,，三四位受試者排著隊(duì),，兩位醫(yī)生背對(duì)而坐，熟練地按下鍵盤和鼠標(biāo),，對(duì)著電腦記錄電子病歷,。
“這周感覺怎么樣？”“胸悶,，氣喘……”“如果癥狀明顯了,，咱們就提前做評(píng)估。畢竟要是肺炎會(huì)很危險(xiǎn),?！薄安徊徊唬蚁雸?jiān)持一下,，畢竟那個(gè)K藥和0藥都是四到六針才起效,。”知秋特別咨詢過病友,，可以要求繼續(xù)用藥,，他不忘和每次陪同隨訪的臨床協(xié)調(diào)員打招呼，“你們是很有權(quán)力的呀,?！?/p>
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“有患者不良反應(yīng)忍著不說，停藥的話會(huì)給你跪下”
“以前有個(gè)患者參加試驗(yàn),，評(píng)估出組后,，割腕自殺了。面對(duì)疾病進(jìn)展,，沒有藥可用,，（對(duì)他來說）生命就沒有希望了?！睆臉I(yè)二十余年,，李樹婷見過不少“特別拼”的患者,。有位老先生,，本身肺部已有損傷，呼吸困難,，但隨訪時(shí)他就憋氣不說,，直到后來?yè)p傷嚴(yán)重，醫(yī)生決定給他減量用藥,，相應(yīng)地腫瘤也就長(zhǎng)大了,，“太渴望生存了，你說可憐不可憐……有的患者就想著把腫瘤控制了，有不良反應(yīng)也忍著不說,，停藥的話他會(huì)給你跪下,。”
“像中藥或者不是特別危重的試驗(yàn)藥,，給受試患者發(fā)藥,，可能說吃了，實(shí)際上桌里藏了一抽屜,。腫瘤患者不是,，都很想活命，依從性特別好,，告訴他怎么吃就怎么吃,，還希望多吃。有時(shí)候給他三天的應(yīng)急藥,，萬一有事來不了可以自己吃,。患者會(huì)把藥攢著不還你,，就怕疾病萬一進(jìn)展被要求出組,，還能再用藥?！?/p>
最近李樹婷又碰到了一個(gè)難題：國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)的一款新藥,，原來方案設(shè)計(jì)每天口服一次，有效率達(dá)到百分之四五十,。有教授建議將服法改為一日兩次,，療效達(dá)到百分之九十以上，但伴隨而來的問題是,，肝功能指標(biāo)會(huì)升得比較高,，肝臟損傷明顯?！斑@兩天都在找肝病專家,、臨床專家積極討論，怎么既保住療效,，又把風(fēng)險(xiǎn)降下來,，比如是不是有保肝藥物及時(shí)跟上。臨床試驗(yàn)有兩個(gè)手,，一個(gè)是安全性,，一個(gè)是療效，必須找到中間的平衡點(diǎn),，使患者受益大于風(fēng)險(xiǎn),?！?/p>
對(duì)于臨床入組，這也是一種考驗(yàn),?！巴砥诎┌Y患者經(jīng)過多次治療，肝功能都不太好,，想要干干凈凈條件特別好的患者,，特別難找。如果把肝功能不好的排除在外,，這么多人吃什么,，用不上藥了呀，對(duì)藥企來說入組招募也會(huì)特別困難,。我們定的入組標(biāo)準(zhǔn)是肝功能一度損傷,。服藥中二度不良反應(yīng)如果可以耐受沒有嚴(yán)重癥狀，醫(yī)生也覺得沒太大問題,，主要是停藥了腫瘤會(huì)長(zhǎng),，治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)很大?！?/p>
李樹婷說,，患者可能比醫(yī)生更激進(jìn)，“因?yàn)樗麄冇X得這是生與死的搏斗,，疾病和時(shí)間的賽跑,，一等就沒機(jī)會(huì)了，腫瘤就把他吃了,。不安全情況不能用藥,，不用藥也是死。所以在生命,、療效,、安全三者之間怎么選，就特別糾結(jié),?！?/p>
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知秋坐在出租屋的床上。為了參與外地臨床試驗(yàn),，許多癌癥患者會(huì)在醫(yī)院周邊短租房子? ? ? 圖/沈煜
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審評(píng)速度與安全性的平衡,，同樣如此。李樹婷戲稱,，“中國(guó)在美國(guó)FDA的帶動(dòng)下,，膽子都大了”，前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期毒性觀察期從三個(gè)月縮短到28天,，“遠(yuǎn)期不良反應(yīng)可能到了人身上才發(fā)現(xiàn),，但是患者更早用到藥，也可能先獲益了呢,？”這也是美國(guó)FDA對(duì)抗癌新藥實(shí)施快速審評(píng)甚至實(shí)時(shí)審評(píng)機(jī)制以來始終面對(duì)的爭(zhēng)議,。
過去中國(guó)CDE（國(guó)家藥品審評(píng)中心）把關(guān)嚴(yán)，臨床每個(gè)分期之間都要等一到兩年才報(bào)批,，四五年時(shí)間里美國(guó)的新藥可能已經(jīng)上市了,。“如果把每關(guān)都把得很死,，患者用不到藥就死了,。當(dāng)然這更考驗(yàn)研究者的專業(yè)能力，時(shí)時(shí)刻刻要把患者安全性放在心上,?！比缃瘢瑖?guó)家推出多項(xiàng)加速創(chuàng)新藥審批新政,，行業(yè)普遍認(rèn)為,，這對(duì)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的工作提出了更大挑戰(zhàn)。
洪飛正在努力做的事,，就是讓患者的聲音在臨床試驗(yàn)方案制定時(shí)就被聽到,。比如有的試驗(yàn)為了排除自身免疫性疾病，對(duì)甲狀腺功能要求很嚴(yán),。但實(shí)際發(fā)現(xiàn)百分之十幾的患者出現(xiàn)TSH指標(biāo)升高,，是由于放療引起的?！拔覀兏髽I(yè)說了,，他們就改了。到后面企業(yè)都知道了,，有個(gè)坑在這里,，把它避開，入組速度就會(huì)更快,?！?/p>
對(duì)臨床醫(yī)生而言，不良反應(yīng)還相對(duì)常見,，更難的是遇上“窮病”,。絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)都會(huì)要求入組患者其他治療方案都已無效，而李樹婷記得有個(gè)患者,，在仍有有效上市藥物的情況下,，老夫妻倆卻跪下求醫(yī)生，希望能參加替代藥的臨床試驗(yàn),，“兒子把房子都賣了,，實(shí)在沒錢治了,。”
“他不是不能治,，是沒錢治,；你有藥，你不給他治,，也是見死不救,。但我們臨床試驗(yàn)針對(duì)的是疾病本身，方案里不可能寫‘把窮人收進(jìn)來’,。你收進(jìn)來可能違背方案,，要報(bào)倫理（委員會(huì)審查），那你守的是窮人的倫理,，還是富人的倫理,？”李樹婷感慨，在和國(guó)際臨床規(guī)范GCP接軌時(shí),，臨床醫(yī)生天天面對(duì)的就是這樣的糾結(jié)和矛盾,。“如果是藥物注冊(cè)試驗(yàn),，這樣的患者肯定不能入組,，而一期試驗(yàn)，藥物有效性未知,，探索劑量和給藥方法,，不限癌種，他想進(jìn)來試一試也可以,。這非常難,，有的醫(yī)生心特別好，就像慈善家一樣,，偶爾會(huì)違反入組標(biāo)準(zhǔn)收進(jìn)來,。”
泰格早期研發(fā)總監(jiān)朱倩認(rèn)為,，“在腫瘤治療領(lǐng)域,，臨床試驗(yàn)愈發(fā)成為患者可選擇的治療手段之一。醫(yī)者仁心,，當(dāng)然希望看到符合條件的患者能盡量納入到試驗(yàn)中來,，這直接帶來的是新的生機(jī)和生存的時(shí)間。但從新藥研發(fā)的操作角度,，必須嚴(yán)格按照入排標(biāo)準(zhǔn)篩選患者,，減少人為偏差，從而獲得真實(shí)可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),，而這個(gè)數(shù)據(jù)將造福整個(gè)患者群,。這也是所有參與新藥研發(fā)的醫(yī)生和從業(yè)者的共識(shí),。”
在一家臨床試驗(yàn)信息共享平臺(tái)留言板上,，“PD-1”,、“免疫療法”都是高頻詞,，像這樣的留言每天都在刷新：
“母親是農(nóng)村人,，沒有工作，沒有退休金,?；ü饬怂蟹e蓄，到現(xiàn)在為止,，凱美納耐藥,，基因無突變，化療不耐受,，沒有治療方案可選,。非常迫切想嘗試臨床，是否給母親一個(gè)機(jī)會(huì),？”
“性別,，女。肺腺癌晚期,，做過化療6期耐藥,，基因檢測(cè)全陰，不能吃靶向藥?，F(xiàn)在病情無法控制,，想?yún)⒓影擦_替尼試驗(yàn)組博命?！?/p>
“家中的生活支柱,，太貧困了，太想活了”
“在可能的情況下給我一次機(jī)會(huì)”
“救救我爸爸”
……
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患者想方設(shè)法購(gòu)藥
命運(yùn)對(duì)待癌癥患者,，從來都無所謂“公平”,。兩年前，商人張力查出腮腺癌,，轉(zhuǎn)移肺小結(jié)節(jié),，他第一時(shí)間選擇赴美治療。到達(dá)安德森中心的第一天,，主治醫(yī)生就把他列為重點(diǎn)病例——化療藥對(duì)腮腺癌起效率很低,，但腮腺癌有很大概率存在融合基因，正適合靶向藥Larotrectinib（LOXO-101）的一項(xiàng)臨床試驗(yàn),。
張力沒有接受常規(guī)治療,，便成功入選這項(xiàng)臨床試驗(yàn),。兩個(gè)月后CT掃描顯示腫瘤減小，五個(gè)月后腫瘤完全消失,。后來的臨床數(shù)據(jù)證明,，該藥對(duì)73%的受試患者都有效。
他完全恢復(fù)了正常生活,，運(yùn)動(dòng),、打球，到處出差做項(xiàng)目,。唯一的不同是,，每個(gè)月須去美國(guó)復(fù)查，由于符合條件的入組人數(shù)少,，全程交通費(fèi)都由藥廠報(bào)銷,。每回檢查結(jié)果良好，美國(guó)醫(yī)生都會(huì)握著張力的手說,，“恭喜你”,，表示對(duì)病情控制很有信心。他甚至幾次向醫(yī)生提出,，藥量是不是可以減少或者停用,，以防過早耐藥。
直到今年過年,，張力發(fā)現(xiàn)自己開始?xì)獯?，在?guó)內(nèi)醫(yī)院查出胸腔有大量積液，但難以明確檢測(cè)出是否有癌細(xì)胞,。當(dāng)時(shí)張力每天要排1000-2000ml的胸腔積液,。體內(nèi)裝著引流管，他冒險(xiǎn)搭上飛往美國(guó)的航班,，見到醫(yī)生后的第三天,，他就加入了第二代靶向藥臨床試驗(yàn)。
兩個(gè)月里,，積液減少到100-200ml,。然而回國(guó)后再做掃描，腫瘤又增大了不少,，報(bào)告里看上去接近30%,。一般臨床試驗(yàn)中，腫瘤增大20%就將出組,。
美國(guó)臨床試驗(yàn)醫(yī)生重新讀片,，認(rèn)定增大17%。醫(yī)生原本擔(dān)心這次藥物可能無效，沒抱太大希望,，但繼續(xù)用藥一個(gè)月后,，腫瘤又縮小了6%。由于該藥處于二期臨床階段,，醫(yī)生還為他靈活地申請(qǐng)了增加劑量,。病情雖在好轉(zhuǎn)，卻仍有反復(fù),，籠罩張力心頭的陰天尚未放晴,。即便住行和藥費(fèi)全免，美國(guó)高昂的診療和檢查費(fèi),，還是花去了張力近九萬美元,。
“下一步病情再變化,，可以做活檢,，再看有沒有新的基因變異。像肺癌患者吃靶向藥可能產(chǎn)生新的變異,，如果有對(duì)應(yīng)新的靶向藥,，就是比較幸運(yùn)的。很多時(shí)候患者是在跟時(shí)間賽跑,，如果一代藥后馬上有二代藥,，生命就可以進(jìn)一步延長(zhǎng)?！迸阃瑥埩Φ氖⒅Z一家的海外客服朱毅杰說,。
這樣的先例不在少數(shù)，王常玉的一位同學(xué)就是如此,。他在2010年左右得了肺癌,，眼看快不行了，輝瑞公司正好出了一個(gè)靶向藥,，針對(duì)只有5%患者才有的ALK融合基因,，而他正是這一類。原本這個(gè)藥二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)基本完成,，他抱著最后一線希望跑到斯坦福找臨床醫(yī)生,，說服對(duì)方將他作為最后一個(gè)受試者納入試驗(yàn)。
藥物果然有效,，維持了一年,。“如果當(dāng)時(shí)在中國(guó),，第一步肯定就沒戲了,，別說一年后復(fù)發(fā)了。等到第二步，正好又有一個(gè)公司出來第二代靶向藥,，他又跑到波士頓找臨床醫(yī)生入組,，一試又有效，又耗了兩年,。那個(gè)藥副作用還挺大,，不能吃任何油膩的東西，去他家看他,，每餐就喝兩加侖的蔬菜汁,。”
“美國(guó)新藥研發(fā)活躍,，相對(duì)有更多選擇,，哪怕在歐洲他也不一定能撐這么長(zhǎng)時(shí)間?！蓖醭Ｓ裼浀?，同學(xué)2016年去世前，換著試了三次藥,，相當(dāng)于多活了六年,。在以前，非小細(xì)胞肺癌晚期患者的五年生存率僅有1%-8%,，腫瘤免疫藥物出現(xiàn)后也只提升到16%,。“我這個(gè)同學(xué)學(xué)生物制藥,，對(duì)新藥進(jìn)展很熟悉,，又有很強(qiáng)的求生欲，幾乎每天都趴在網(wǎng)上搜新藥信息,。新藥太多了,，不跟蹤不知道，會(huì)不會(huì)有效別人也不知道,。他確實(shí)還是很幸運(yùn),，也是靠他自己的用心?！?/p>
99% 的原創(chuàng)新藥由國(guó)外藥企研發(fā),，95%以上參加新藥臨床試驗(yàn)的患者都是國(guó)外的，這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)令中國(guó)臨床人汗顏,。統(tǒng)計(jì)顯示,，在clinicaltrials.gov（全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，由美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館與美國(guó)食品與藥物管理局1997年開發(fā),，2002年2月正式運(yùn)行的臨床試驗(yàn)資料庫(kù)）注冊(cè)的2014年至2016年啟動(dòng)的干預(yù)性藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量,，美國(guó)為7768，中國(guó)為1705，每萬人臨床試驗(yàn)數(shù)量分別為0.24和0.012,，相差20倍,。
“中國(guó)的創(chuàng)新藥屈指可數(shù)，大部分是仿制藥,，國(guó)外有一種非常成熟的藥出來,，我們就仿制。有的只是為了通過藥物一致性評(píng)價(jià),，有的是發(fā)現(xiàn)國(guó)外有些靶點(diǎn)在做,，我們搶先去仿制，后一種創(chuàng)新性相對(duì)高一點(diǎn),，但是真正我們?cè)瓌?chuàng)的不多,。”廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍認(rèn)為,，目前中國(guó)的靶點(diǎn)研究多是高校研究機(jī)構(gòu)在做,，但臨床轉(zhuǎn)化不足，而更大的差距在于藥企,，國(guó)外藥企將利潤(rùn)20%投入新藥研發(fā),，中國(guó)藥企則低于10%。
在廣東省人民醫(yī)院肺癌研究所,，吳一龍的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)找到近十個(gè)可能作為藥物治療的基因突變靶點(diǎn)；針對(duì)54%的驅(qū)動(dòng)基因,，已經(jīng)找到抑制藥物,。“臨床上靶點(diǎn)創(chuàng)新是應(yīng)該發(fā)展的,，要有的放矢去做研究,，基礎(chǔ)研究機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)生應(yīng)該更早聯(lián)合起來?！?/p>
中國(guó)大陸第一位靶向治療的肺癌患者,，就是吳一龍的患者。2000年,，吳一龍去美國(guó)參加國(guó)際肺癌大會(huì),，第一次知道有靶向藥，當(dāng)時(shí)在美國(guó)和日本的二期臨床數(shù)據(jù)很不一樣,，起效率分別是10%和18%,。對(duì)于這一差異，他十分好奇,，在回國(guó)的飛機(jī)上遇到藥廠的科學(xué)家,，興奮地探討了八個(gè)小時(shí)。
回國(guó)后，一位肺癌晚期腦轉(zhuǎn)移的患者急切地追問他,，“這次開會(huì)有什么好東西,？”吳一龍?zhí)岬竭@個(gè)藥，患者連忙表態(tài)愿意一試,?？墒沁@藥在國(guó)外都還沒批準(zhǔn)上市，上哪去弄,？吳一龍輾轉(zhuǎn)得知,，英國(guó)剛好有一個(gè)“病人記名”贈(zèng)藥計(jì)劃（name patient program），雖然未在中國(guó)啟動(dòng),，卻接受全世界申請(qǐng),。
根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，未經(jīng)國(guó)家相關(guān)部門批準(zhǔn)生產(chǎn),、進(jìn)口的藥品應(yīng)按假藥論處,。但有的患者顧不了那么多，想方設(shè)法購(gòu)藥,。
然而,，奇跡發(fā)生了。兩年后,，這名預(yù)期壽命原本只有三到五個(gè)月的患者,，死于突發(fā)腦血管疾病，而非肺癌本身,。2004年,，這款名為易瑞沙（吉非替尼）的靶向藥進(jìn)入中國(guó)。此前,，經(jīng)各種渠道使用此藥的患者已有一百多位,。
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國(guó)外方案在中國(guó)的“水土不服”
“當(dāng)初那位患者是經(jīng)常抽煙的男性，如果用今天的眼光看,，這個(gè)藥對(duì)他應(yīng)該是不太有效的,。”2004年,，受美國(guó)研究小組的啟發(fā),，吳一龍將注意力轉(zhuǎn)向非小細(xì)胞肺癌存在的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因。一年后,，他的團(tuán)隊(duì)通過五百多個(gè)肺癌病例證實(shí),，這是東亞地區(qū)人群的“特別”驅(qū)動(dòng)基因，在非小細(xì)胞肺癌患者中,，發(fā)生率高達(dá)30%,，而西方人群則低于10%,。最常見帶有EGFR基因的是不吸煙的亞洲女性，由此,，吳一龍?zhí)貏e提出了至今仍朗朗上口的一句話：靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群,。
而這也正是解開易瑞沙有效率之謎的關(guān)鍵。2006年,，吳一龍等多位臨床科學(xué)家發(fā)起IPASS研究（易瑞沙泛亞洲研究）,，三年后，超過千例臨床試驗(yàn)證實(shí),，對(duì)有EGFR基因突變的患者,，易瑞沙有效率達(dá)70%以上，無進(jìn)展生存期可延長(zhǎng)至9.5個(gè)月,，顯著優(yōu)于單純化療的患者,，中位總生存期則達(dá)到22個(gè)月。
然而,，正所謂“汝之蜜糖,，彼之砒霜”，對(duì)于沒有這項(xiàng)基因突變的患者,，使用易瑞沙比不用更糟糕,。2005年6月，易瑞沙在美國(guó)撤市,，原因就是兩項(xiàng)近四千例患者的大規(guī)模臨床研究顯示其無效,。
IPASS研究不僅挽救了易瑞沙，更被國(guó)際權(quán)威評(píng)價(jià)為“肺癌研究史上堪稱里程碑式研究之一”,。從此,，“先做基因檢測(cè)，再?zèng)Q定治療方案”成為肺癌治療的新標(biāo)準(zhǔn),。
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受試者接受臨床醫(yī)生隨訪，記錄用藥后的身體反應(yīng)? ? ? ?圖/沈煜
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“您的疾病有可能得到控制和緩解,，但不能保證,；您有可能會(huì)從中得到生存受益，但不能保證,；也有可能您不能從此項(xiàng)研究中獲益,，但您的參與將為罹患同類疾病的患者作出貢獻(xiàn)，在此,，我們向您表示感謝,。”一份臨床試驗(yàn)知情同意書中這樣寫道,。
邱威妮的爸爸就有EGFR基因突變,。2014年,，他進(jìn)入廣東省人民醫(yī)院，參加一項(xiàng)INC280（Capmatinib）聯(lián)合吉非替尼的臨床試驗(yàn),。在六十多個(gè)受試者中,，五十多人用藥有效或穩(wěn)定，可惜她的爸爸卻屬于少數(shù)無效者,。
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知秋參與臨床試驗(yàn)的檢查,、用藥報(bào)告單? ? ? ?圖/沈煜
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“在我們的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)里，我們總會(huì)發(fā)現(xiàn)這么討厭的一句話,，在306個(gè)病人中,，A藥的有效率是36%。為什么我的爸爸不是這36%,？沒有人可以回答我們這個(gè)問題,。”當(dāng)時(shí),，邱威妮還在美國(guó)工作,，試驗(yàn)初期爸爸曾對(duì)她說，咳嗽減少了很多,，大家都興奮地以為藥物起效了,。然而，沒過多久,，幾位朋友就打來越洋電話,，告知她爸爸已經(jīng)出現(xiàn)惡液質(zhì)（體重急劇下降）。
“如果有人曾經(jīng)收集試驗(yàn)無效的病人數(shù)據(jù),，告訴我們惡液質(zhì)可能是原因,，我可不可以幫爸爸提早干預(yù)這個(gè)問題？可是自從爸爸退出臨床試驗(yàn)后,，再?zèng)]有臨床組醫(yī)生對(duì)我爸爸進(jìn)行跟蹤,，醫(yī)學(xué)上根本沒有和我爸爸相關(guān)的數(shù)據(jù)和報(bào)導(dǎo)?！比缃?，邱威妮回國(guó)創(chuàng)辦了Haalthy肺騰助手公司，專門收集肺癌患者大數(shù)據(jù),，幫助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開展,，在國(guó)外這被稱為真實(shí)世界研究。
同時(shí),，平臺(tái)還會(huì)幫助患者推薦最合適其病情的臨床試驗(yàn)和主治醫(yī)生,，提供充分的患者教育和心理慰藉。邱威妮覺得,，有太多人文細(xì)節(jié)可以改進(jìn)：比如,，對(duì)外地受試者第一次入院前的交通安排接待,，一本不良反應(yīng)的緊急應(yīng)對(duì)小手冊(cè)、app或短信提醒,。在心理上解決受試者的不安和焦慮,，往往對(duì)臨床入組和避免失訪有潛移默化的好處，而這兩者恰恰是很多藥廠頭疼的問題,。
如果可以重新選擇一次,，她一定不會(huì)讓爸爸在第一次出組幾個(gè)月后再去香港參與PD-1試驗(yàn)，雖然那是她在美國(guó)費(fèi)盡心思搜集篩選得來的,。當(dāng)時(shí)醫(yī)生聲稱起效率有50%,，要等到幾年后，邱威妮才會(huì)從最新臨床數(shù)據(jù)中了解到,，PD-1對(duì)于EGFR基因突變患者其實(shí)根本不起效,。
在她的腦海里，總是會(huì)回放想象中父親拄著拐杖往返廣州和香港的背影,，“整個(gè)過程,，最痛心的依然是家屬，讓一個(gè)病入膏肓的患者折騰這么久,?！鼻癜职衷谙愀圩×藘商旃⑨t(yī)院做檢查，就花了五萬左右港幣,，此前因?yàn)闆]有床位還在路上周折了一番,。幾周后，檢查結(jié)果顯示,，PD-l1表呈陰性,，不符合入組條件——現(xiàn)在來看，這一點(diǎn)也未必準(zhǔn)確,。PD-1對(duì)PD-L1陰性患者也可能有效,。
琴子有些后悔參加PD-1試驗(yàn)，有時(shí)候她會(huì)忍不住自問,，當(dāng)初如果繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療,，腫瘤會(huì)不會(huì)沒那么快轉(zhuǎn)移？雖然如此,，她仍然收藏了大量海外購(gòu)買O藥K藥的信息，“0藥很多版本,，土耳其最便宜一萬塊100mg,，打一次兩萬，半個(gè)月打一次,。香港買K藥貴三四千,，21天打一次,，總體差不多?！彼郎?zhǔn)備等年底恒瑞PD-1上市后買進(jìn)口藥來打,，“說不定藥價(jià)會(huì)更便宜些?！?/p>
目前國(guó)內(nèi)有近百家企業(yè)在做PD-1相關(guān)藥物,，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)臨床申請(qǐng)的就將近二十家?！岸畮准宜幤笞鯬D-1,，我在一次大會(huì)上提問，中國(guó)需要那么多PD-1藥物嗎,？但我歡迎那么多,，（價(jià)格）對(duì)老百姓有好處，但藥廠要做好虧得一塌糊涂的準(zhǔn)備,。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)現(xiàn)在最大的問題是,，沒有針對(duì)藥品的特殊性設(shè)計(jì)，從國(guó)外方案copy過來,，這隱藏著非常大的危險(xiǎn),，水土不服的狀況極大可能存在?！眳且积堈J(rèn)為,，目前部分免疫治療藥物臨床三期試驗(yàn)失敗，正在給中國(guó)藥廠敲響警鐘,，“目前PD-1在肺癌上有效率整體在20%以下,。第一個(gè)藥物照抄國(guó)外方案沒問題，但后面要想到怎么把能夠起效的20%人群找出來,?！?/p>
2015年，吳一龍領(lǐng)銜了中國(guó)第一個(gè)國(guó)際多中心PD-1臨床試驗(yàn),，考慮到中國(guó)人群特征,，他在研究方案中提出三點(diǎn)改變：一是入組時(shí)排除EGFR基因突變的患者，“后來證明這是先見之明,，PD-1對(duì)這類患者無效,，如果當(dāng)時(shí)沒有做排除，臨床結(jié)果可能一塌糊涂”,；二是將PD-L1作為分層因素,；三是設(shè)定終點(diǎn)指標(biāo)，一定要看到患者治療失敗為止,。最終得到了有新意的臨床結(jié)果,。
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對(duì)照組
2007年,，吳一龍發(fā)起成立CTONG（中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組），整合多個(gè)醫(yī)院中心的科研和患者資源,。十年來,，CTONG的臨床研究直接改變了多項(xiàng)臨床指南：比如腦轉(zhuǎn)移患者先吃靶向藥，再放療,，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間推遲了一年左右,。近期還有試驗(yàn)正研究手術(shù)前先用靶向藥是否效果更好?！癈TONG和藥廠有什么區(qū)別,？藥廠臨床試驗(yàn)?zāi)康氖撬幠懿荒苌鲜校鳦TONG更接地氣,，面對(duì)臨床上還有多少問題沒解決,，不僅僅是藥物能不能用，還有怎么用的問題,。中國(guó)現(xiàn)在全力以赴在應(yīng)付藥物注冊(cè)實(shí)驗(yàn),，但研究者發(fā)起的還很少，要靠我們自己,?！?/p>
“藥物有兩種：一種是知道靶點(diǎn)，對(duì)哪些人群特別有效,，過去所有患者都來用,，有效率比較低，現(xiàn)在用精準(zhǔn)醫(yī)療來做,，即使一期試驗(yàn)對(duì)患者都看到好處,；而另一種還不知道合適人群，所選的患者都是目前標(biāo)準(zhǔn)治療無效的,，等于多了個(gè)機(jī)會(huì),，好處大于弊處?！眳且积堈f,，已經(jīng)有很多中國(guó)肺癌患者連續(xù)參加了一二三代靶向藥試驗(yàn)，有位晚期患者已經(jīng)活過了八年,，“患者見到我們非常信任,，說謝謝醫(yī)生救了我的命，如果這次失敗還有沒有新的臨床試驗(yàn),？患者嘗到了甜頭,，我們也希望未來靶向藥還有第四第五代不斷發(fā)展下去。”
在三代靶向藥奧希替尼AURA3研究進(jìn)行到一半時(shí),，吳一龍?zhí)岢鰡?dòng)一個(gè)慈善共用項(xiàng)目，放寬一定入組條件,，在全球入組六千多患者,，中國(guó)患者就占了一半左右?！芭R床入組標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵點(diǎn)不能違反,，即患者必須是出現(xiàn)耐藥后的基因突變，但有個(gè)問題,，做臨床對(duì)患者都是挑了再挑,，肯定有挑不上的，過去沒辦法認(rèn)倒霉,，但現(xiàn)在可以讓他們同樣得到治療,，作為評(píng)價(jià)藥物安全性、支持其上市的補(bǔ)充數(shù)據(jù),?！?/p>
在臨床三期有效性試驗(yàn)中，通常會(huì)設(shè)置雙盲對(duì)照組,，患者可能隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組（即對(duì)照組）,，因而無法使用到新藥。吳一龍對(duì)AURA3的標(biāo)準(zhǔn)臨床方案設(shè)計(jì)還做了幾點(diǎn)改變,，以使受試者能最大程度獲益：一是用科學(xué)方法計(jì)算試驗(yàn)需要多少患者,，從原來六百多人砍到四百多人，減少了1/3,，避免了很多患者被隨機(jī)到標(biāo)準(zhǔn)治療組,；二是堅(jiān)持要求對(duì)照組的患者標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，同樣可以用到新藥,，做交叉試驗(yàn),，分析PFS（無進(jìn)展生存期）?！靶薷姆桨负?，整個(gè)試驗(yàn)只做了一年時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了三贏,，患者用上了好藥,，藥廠節(jié)省了成本，研究者盡快得到了結(jié)果,?！?/p>
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廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)吳一龍認(rèn)為，目前中國(guó)的靶點(diǎn)研究多是高校研究機(jī)構(gòu)在做，但臨床轉(zhuǎn)化不足,，而更大的差距在于藥企,，國(guó)外藥企將利潤(rùn)的20%投入新藥研發(fā)，中國(guó)藥企則低于10%? ? ? ? 圖/本刊記者 大食
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在一次大會(huì)上,，一位專家曾被問到這樣一個(gè)問題,，“一項(xiàng)腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)，受試者使用的效果很好,，在試驗(yàn)結(jié)束后想要繼續(xù)用藥,，但是倫理委員會(huì)不批準(zhǔn)，怎么辦,？”回答是：“答案早就在2013版的赫爾辛基宣言里,。”
這是涉及人體受試者的醫(yī)學(xué)研究倫理“指南”,，上面寫著：“試驗(yàn)開始前,，申辦方、研究者和試驗(yàn)所在國(guó)政府應(yīng)針對(duì)那些研究結(jié)束后對(duì)試驗(yàn)中業(yè)已證實(shí)的有益干預(yù)仍有干預(yù)需求的受試者,，就如何獲取這些干預(yù)擬定條款,。這些信息應(yīng)在知情同意過程中向受試者披露?！?/p>
司法裁判公開網(wǎng)上有這樣一個(gè)案例：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)就甲磺酸氟馬替尼在部分慢性粒細(xì)胞性白血病患者中開展的二期試驗(yàn)已告中止,，并開展了三期試驗(yàn)。公司與患者麗麗先后簽署了三份知情同意書,，包括臨床試驗(yàn),、臨床試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)供藥項(xiàng)目及延伸期的知情同意書，規(guī)定了繼續(xù)供藥的具體條件,。麗麗認(rèn)為,，根據(jù)原方案，試驗(yàn)藥物效果證明優(yōu)于對(duì)照組藥物,，公司理應(yīng)免費(fèi)供藥直至藥物上市,；但公司指出麗麗已使用其他藥物治療，不符合三期試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),，其繼續(xù)用藥的安全性不可控,，因此停止對(duì)其供藥。
王常玉說,，在百時(shí)美施貴寶與默克公司就PD-1在肺癌領(lǐng)域的一場(chǎng)臨床競(jìng)賽中,，前東家吃了“暗虧”。施貴寶主要在美國(guó)做臨床試驗(yàn),，PD-1已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于二線或三線治療,，因此根據(jù)臨床試驗(yàn)倫理要求,，使用化療藥的對(duì)照組，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后被允許使用PD-1,，而默克公司選在尚未批準(zhǔn)PD-1上市的東歐做臨床試驗(yàn),，方案中未做類似規(guī)定?！耙?yàn)镻D-1作為二線治療是有效的,，這個(gè)對(duì)照組相當(dāng)于是‘污染’了嘛。（對(duì)照組）本來只活九個(gè)月的患者,，活了15個(gè)月，比較（對(duì)照組和試驗(yàn)組的）OS生存期,，兩者就看不出區(qū)別了（注：意即看不出試驗(yàn)組用藥的療效比對(duì)照組好）,。”結(jié)果是,，在這項(xiàng)同類試驗(yàn)中,，施貴寶臨床失敗，默克成功,，“這對(duì)施貴寶是一次很大的打擊,，一失敗幾十億可能就沒了?！?/p>
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踩高空鋼絲的“盲試”
對(duì)于肝癌后做了肝移植的小P,，PD-1始終可望不可即?！叭绻涯[瘤病人形容是生存在懸崖峭壁上,，那腫瘤移植病人就是踩著高空鋼絲過日子！”在一篇網(wǎng)文里,，小P爸爸寫道,，人在懸崖上，有免疫力這股力量往山這方推,，人就不易掉進(jìn)萬丈深淵,，腫瘤移植患者卻是左右不能：免疫力提升可以抗癌，卻也會(huì)帶來移植器官排異,，不夸張地說,，“癌未死，移植物先亡,?！?/p>
小P研究了當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)兩個(gè)PD-1臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不接收器官或骨髓移植患者,；他又特意托人從日本翻譯全球最先上市的O藥說明書,，發(fā)現(xiàn)其中未明示移植患者不能使用。“法無禁止即可行,？”抱著這一絲希望,，他做了兩次PD-L1檢測(cè)，可惜都是陰性,，聽聞其他移植病友嘗試失敗,，這才“失望又傷心”地放棄。
術(shù)后五年多里,，小P把現(xiàn)有的靶向藥吃遍了,，總計(jì)二十多種，隔段時(shí)間就查AFP（甲胎蛋白,，腫瘤標(biāo)志物）,，評(píng)估藥物是否有效，并在抗癌論壇分享詳細(xì)數(shù)據(jù),。最初是跟著其他網(wǎng)友盲試,，后來是搜索海量國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)，最終將重點(diǎn)鎖定在肝癌三期臨床的靶向藥,。他和家人總結(jié)出一套試藥方法：先正版藥后YL（原料藥）,，先單藥后聯(lián)合用藥，先肝癌“本藥”后“借藥”其他癌種（腎癌）,。
2014年8月,，小P留意到一項(xiàng)E7080（樂伐替尼）肝癌三期臨床試驗(yàn)，咨詢相關(guān)臨床醫(yī)生,，并不看好其響應(yīng)度,，但在一位病友試藥效果激勵(lì)下，小P一家還是求人開發(fā)出原料藥,，逐步增加劑量,，服用了一年多時(shí)間。這也是他試藥五年來效果最好,、副作用最少的一個(gè)藥,。小P爸爸稱，同期試藥的近200例病友,，絕大多數(shù)都有效,。
2016年2月底，小P因肺部大出血去世,，時(shí)年29歲,，肝腎功能檢查均正常。一年后,，他最初的試藥領(lǐng)路人,、病友“憨豆精神（網(wǎng)名）”,，也在抗癌八年后去世，時(shí)年67歲,。他們都是活躍于網(wǎng)絡(luò)的“抗癌明星”,，都有著“神農(nóng)嘗百草”的美名，激勵(lì)了無數(shù)病友,。
“五年前提到臨床試驗(yàn),，患者第一句話就問，拿我當(dāng)小白鼠嗎,？現(xiàn)在七八成患者都接受了,。但盲試卻成了非常嚴(yán)重的問題，這是欠發(fā)達(dá)國(guó)家才特有的,。中國(guó)人太聰明了,，還能自制合成藥。發(fā)達(dá)國(guó)家沒有這個(gè)問題,，覺得不可思議?！币恢币詠?，吳一龍對(duì)藥物盲試都深感遺憾，他曾請(qǐng)博士生調(diào)查統(tǒng)計(jì)過,，在他出診的三個(gè)月里看的幾百個(gè)患者,，有23%都有過盲試藥物經(jīng)歷，往往都是聽朋友,、病友介紹,。
知乎上有一則提問“給家人吃YL藥是對(duì)是錯(cuò)？”,，題主寫道,，“很多成品藥太貴或者國(guó)內(nèi)買不到，無奈下不得不嘗試各種YL藥,，越到最后越接近盲試,。每天恨不得能化成YL膠囊的一個(gè)粉末，一起進(jìn)入他的身體,。每次嘗試新藥,、新的藥量，都忐忑每一個(gè)小細(xì)節(jié),。給家人喂藥時(shí),，心惶恐，不喂,，心惶恐,。他愿意把生死交給我,，而我卻無法掌控他生死?！?/p>
“病友心理,，同病相憐，告訴你的往往只是光明的一面,?！眳且积垙?qiáng)調(diào)，尤其靶向藥針對(duì)相應(yīng)突變,，是容不得亂來的精準(zhǔn)治療,，如果“藥不對(duì)靶”地亂吃，不僅無效,、耽誤治療,，還可能導(dǎo)致肝、腎功能衰竭的巨大風(fēng)險(xiǎn),?！坝械幕颊咭宦牭降冒┌Y，就想著試試這個(gè)藥,，反而失去了很多臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì),，因?yàn)橛眠^藥就會(huì)干擾臨床試驗(yàn)觀察?！?/p>
今年5月30日,，美國(guó)總統(tǒng)特朗普簽署了“試藥權(quán)”（Right to Try）法案，允許不符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的重癥患者試用未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)藥品,。李樹婷認(rèn)為,，該法案提高了患者對(duì)新藥的可及性，也是讓危重患者可以得到更早救治的一種努力,，代表著進(jìn)步和改革,。這避免了過去并不鮮見的藥企私下贈(zèng)藥所承擔(dān)的違規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，從倫理角度,，衡量患者收益大于風(fēng)險(xiǎn)就可以嘗試,，只是實(shí)際操作過程中仍需嚴(yán)格管理措施和流程。
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“你這是在玩火”
與無緣免疫治療的小P不同,，知秋從一開始就奔它而去,，只是他選擇的路，同樣無異于“高空踩鋼絲”,。
2015年底,，妻子心蓮在準(zhǔn)備二胎時(shí)查出宮頸癌，為此他惡補(bǔ)腫瘤知識(shí),，查看美國(guó)臨床指南,，決定只采取手術(shù)不化療的治療方案,。再過半年，如果不復(fù)發(fā),，她有望闖過三年危險(xiǎn)期,。
當(dāng)時(shí)，知秋還在天涯上追看一位“斯坦福腫瘤免疫大咖”Z老師的帖子,，每每看到半夜一二點(diǎn)鐘,，長(zhǎng)達(dá)半個(gè)月。沒想到付諸實(shí)踐卻是在自己身上,。妻子患癌半年后,，他某天感到背部疼痛，才發(fā)現(xiàn)兩年前切除的“脂肪瘤”可能是誤診,，這次遇到了惡性復(fù)發(fā),，“電視劇都不敢這么寫，那一年真是雞飛狗跳,?！?/p>
知秋在股海翻騰十余年，操練“波浪理論”,，習(xí)慣長(zhǎng)期持有一只股票,。2015年那波牛市賺的50萬，沒想到成了支撐他治療的資本,。他對(duì)癌癥前沿信息的專注研究，和對(duì)股票的興趣如出一轍,，“腫瘤治療的方向應(yīng)該看遠(yuǎn)期效果,，能不能預(yù)防復(fù)發(fā)，或者臨床治愈,，而不是單純盯著這個(gè)病灶,。我的治療方案，就是盡量往免疫的路上靠,?！?/p>
度過一個(gè)月的恐癌期，知秋與近200名網(wǎng)友成了最早一批追隨Z老師的“志愿試驗(yàn)者”,，絕大多數(shù)人已是晚期無藥可治,，像知秋這樣未采取任何標(biāo)準(zhǔn)治療的，實(shí)屬異類,。Z老師的思路是：用酒精注射,、氬核刀消融術(shù)，分批次殺傷腫瘤,，以激活提升免疫抗原,。
“誰不是今天發(fā)現(xiàn)腫瘤,，明天就巴不得托人上手術(shù)臺(tái)，有人拖著不手術(shù)嗎,？”當(dāng)知秋等了近一年,，找到地方醫(yī)院，提出自己的手術(shù)方案時(shí),，醫(yī)生直接對(duì)他說,，“你這是在玩火?！庇性囼?yàn)者疾病進(jìn)展后反水,，咒罵這一做法是在“養(yǎng)腫瘤”，知秋理解90%的人聽到都會(huì)反對(duì),，“其實(shí)我們等的是免疫反應(yīng),。”
術(shù)后,，一種在美國(guó)已經(jīng)叫停臨床試驗(yàn)的藥物,，被稱為“危險(xiǎn)信號(hào)”，拿來用作化療期間的免疫佐劑,，修飾免疫抗原,。知秋稱，Z老師在小白鼠試驗(yàn)中曾觀察到化療耐藥緩解甚至CR（完全緩解）,，他注射了四五次,。除此，知秋還曾聯(lián)系一位美國(guó)博士配置多種滅活菌針劑,，原理與之類似,，同樣是提升自身免疫。術(shù)前,，他帶著妻子坐了一天車,，輾轉(zhuǎn)到外地農(nóng)村一個(gè)“三無診所”打針。一針一萬,，知秋打了三針,，心蓮一針，傷口在小臂內(nèi)側(cè)潰爛化膿了好幾個(gè)月,，如今留下一個(gè)個(gè)深紫紅色瓶蓋大小的疤痕,。
Z老師更重要的研究方向是腫瘤疫苗。顧名思義,，將腫瘤組織從體內(nèi)提取出來,，根據(jù)DNA測(cè)序得出的變異基因，制作一管變異序列的RNA或蛋白,，重新打入患者體內(nèi),，以活化其血液中專門識(shí)別變異的T細(xì)胞或B細(xì)胞,。一旦免疫細(xì)胞被激活，就會(huì)在患者體內(nèi)增殖,、循環(huán),，查找并殺死腫瘤細(xì)胞。
知秋原本想嘗試這一療法,，但術(shù)后做CD3,、8細(xì)胞染色檢查發(fā)現(xiàn)，他的腫瘤組織內(nèi)沒有免疫T細(xì)胞浸潤(rùn),，這意味著他的情況屬于“冷腫瘤”,，其實(shí)并不適合免疫療法?！爱?dāng)時(shí)非常失落,，打擊了一下，我心里很清楚只能靠這條路,，回到放化療的老路延長(zhǎng)壽命,，基本沒有治愈的可能?！?/p>
在知秋眼里,，Z老師是一個(gè)“醫(yī)學(xué)狂人”，渴望在腫瘤免疫方面做出成績(jī),，而知秋至今仍為Z老師的理想主義和人格魅力所折服,。“其實(shí)我也算是無效的,，前期殺傷腫瘤的做法可能促發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移,。但我理解我屬于自身免疫不識(shí)別，我愿意配合Z老師,，像我這樣的病例以后是不是有更好的辦法，比如前期先穿刺判斷屬于冷腫瘤還是熱腫瘤,?！?/p>
“至少我可以為以后的腫瘤疫苗突破作貢獻(xiàn)，而不是在病理科福爾馬林里泡著,，多個(gè)標(biāo)本,。”原本為了制作腫瘤疫苗,，知秋把腫瘤組織要了出來,，請(qǐng)朋友用液氮保存，到今年2月份才放棄,、處理掉,。兩個(gè)月后,，他就后悔了，因?yàn)樗麖腪老師這兩年的研究中得知,，通過腫瘤疫苗的刺激,，冷腫瘤也有可能變?yōu)闊崮[瘤。
在此之前,，知秋重燃了對(duì)PD-1免疫療法的希望,。他相信部分學(xué)者的看法，人體免疫識(shí)別可能會(huì)隨腫瘤死亡而發(fā)展,，并非一成不變,。他知道從始至終他都是自己命運(yùn)的主人，“既然有上市的藥物,，你連試都沒試怎么行,？即使我試了無效，當(dāng)我面對(duì)死亡的時(shí)候,，也不會(huì)有什么遺憾或者不開心,。”
知秋說話一如竹筒倒豆子,，緊接著便是喘氣,，間或連咳一陣?！拔抑厝枷Ｍ且?yàn)槲艺J(rèn)可這個(gè)東西,，希望對(duì)自身病情有益，能多活幾年……我孩子才7歲,，我跟你任何問題都可以討論,，但一提到他就會(huì)崩潰?！彼劭舭l(fā)紅,，長(zhǎng)久沒有說話。
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“質(zhì)量是永遠(yuǎn)不能妥協(xié)的”
年前,，知秋接到過一個(gè)PD-L1一期試驗(yàn)的電話復(fù)核通知,，但因春節(jié)不好買票作罷。他并不覺得可惜,，因?yàn)槟莻€(gè)組的給藥劑量?jī)H1mg/kg,，“太過雞肋?！睋?jù)他了解,，國(guó)外PD-L1推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量為1200mg。
第二次試驗(yàn)機(jī)會(huì)是PD-1，原本他仍被分在“1mg/kg組”,，托人打招呼,，向醫(yī)生爭(zhēng)取，才終于如愿分到“3mg/kg組”,，按照他的體重,，每次用藥與國(guó)外已上市PD-1藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量240mg差不多?！耙黄趧┝颗榔率菧y(cè)安全性,，和起效率無關(guān)，很多人弄不清楚,，等于白白給藥廠做小白鼠,，貢獻(xiàn)數(shù)據(jù)，個(gè)人卻未必獲益,?！?/p>
第一次給藥后隨訪，知秋遇到同組一位乳腺癌患者,，就是“1mg組”受試者,，他和她說了這番道理?！拔医ㄗh你再私下買K藥或者O藥,，醫(yī)院給藥后，自己偷偷打,，補(bǔ)上這2mg,。醫(yī)生也發(fā)現(xiàn)不了?！?/p>
我把這件事告訴朱倩,，她嚴(yán)肅地說，“在這種情況下,，兩種抗癌藥的疊加毒性是什么,，很可能并未經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，這在安全性上會(huì)造成巨大隱患,，對(duì)患者個(gè)體而言風(fēng)險(xiǎn)顯然大于獲益,。偷偷服用，且不告知醫(yī)生,，萬一造成任何嚴(yán)重后果，也會(huì)耽誤搶救和治療,。既然決定參與臨床試驗(yàn),，期待從臨床試驗(yàn)中獲益，就要遵從醫(yī)生的告知，而遵守臨床方案的要求,。違背方案做明知道不該做的事,，這絕對(duì)不是聰明的做法。私下服藥,，也會(huì)混淆最終數(shù)據(jù)的呈現(xiàn),，從而影響對(duì)藥物的安全性和臨床使用劑量的判斷?！?/p>
在臨床試驗(yàn)過程中未經(jīng)允許伴隨用藥,，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，受試者幾乎都會(huì)被排除出組,。我接觸的盛諾一家服務(wù)的一位海外客戶,，就是在肺癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，憑經(jīng)驗(yàn)做了化療處理,，而后出組,。吳一龍的警告言猶在耳：“千萬不要用這種小聰明，在臨床試驗(yàn)里隱瞞用藥史,，你可以騙自己的父母,，絕對(duì)不可以騙醫(yī)生?！?/p>
臨床試驗(yàn)第三方稽查公司經(jīng)緯傳奇副總經(jīng)理金迪蒂介紹,，通過原始資料的溯源，如藥品鏈條的資料核查,，稽查方可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中違背方案的問題,，及時(shí)修正或排除不合格數(shù)據(jù)，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量,。在她看來,，很多情況下試驗(yàn)方并非主動(dòng)造假或瞞報(bào)，而是存在一些工作上的疏忽或誤解,。給金迪蒂留下深刻印象的是一次醫(yī)院發(fā)布會(huì),，一位權(quán)威專家談到某個(gè)臨床試驗(yàn)規(guī)范性存在問題，說了一句話“這個(gè)試驗(yàn)沒做好,，對(duì)得起參與試驗(yàn)的患者嗎,？”
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山東青島，一位癌癥患者靠藥物持續(xù)抗癌
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2015年7月,，國(guó)家食藥監(jiān)總局開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作,，民間稱之為“722核查風(fēng)暴”，兩年來,，64.7%的申請(qǐng)人主動(dòng)撤回藥物注冊(cè)申請(qǐng),?！皩?duì)我們嚴(yán)格培訓(xùn)的從業(yè)人員來說，不覺得這是多么爆炸性意義的新聞,。提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量,，高質(zhì)量過程管控，已經(jīng)成為包括泰格這樣的CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）在內(nèi)的整個(gè)臨床試驗(yàn)領(lǐng)域的共識(shí),，臨床運(yùn)營(yíng)就是ready for inspection everyday,。”朱倩說,，“如果說原先有一些層面對(duì)質(zhì)量管控沒有深入理解,，722帶給行業(yè)的震撼，是讓大家明白,，質(zhì)量是永遠(yuǎn)不能被妥協(xié)的,，只有呈現(xiàn)高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)，才能最終支持藥物上市,，給患者更多更好的用藥選擇,。”
去年,，廣東省醫(yī)肺研所獲得了“全球患者關(guān)愛團(tuán)隊(duì)獎(jiǎng)”,。吳一龍笑稱，獲此殊榮有賴研究護(hù)士和醫(yī)生助理這兩支專業(yè)團(tuán)隊(duì),，與所有患者都建立起家人的關(guān)系,，整天打交道、詢問情況,，還不斷組織患者教育,、營(yíng)養(yǎng)學(xué)習(xí)班、心理干預(yù)等,。令他感動(dòng)的是,，一位已經(jīng)出院的患者是基督徒，經(jīng)?；氐皆豪镒隽x工,，安慰疏導(dǎo)其他患者，活得更樂觀,，他自己就是活生生的例子,，“我都覺得宗教的力量是蠻強(qiáng)大的?！?/p>
“剛開始覺得好像離這個(gè)病很遠(yuǎn),，也不知道是不是有點(diǎn)逃避事實(shí)，總覺得孩子還那么小,、需要我,，這個(gè)病不會(huì)那么快要我的命,。只想著不管受什么罪，都要戰(zhàn)勝它,。”最近,，在朋友的推薦下,，琴子開始看一些佛教書籍和公眾號(hào)，“現(xiàn)在悲傷也沒有用,。佛教里教你放下的思想,，調(diào)解調(diào)解也挺好的，稍微看得淡一點(diǎn),，面對(duì)死亡的時(shí)候才不會(huì)那么恐懼,。比起死，我現(xiàn)在更怕的是痛,?！?/p>
一次工作培訓(xùn)的機(jī)會(huì)，心蓮也偶然接觸到一位教氣功的老師,。如今,，她在家每天會(huì)練習(xí)一個(gè)小時(shí)。不久前心蓮把知秋送他的一根粗金手鏈拿去店里換了兩條鏈子,，一條同心鎖給兒子,，一條配上一個(gè)觀世音菩薩，是給知秋的,。她知道他不信這些,，拿回家放進(jìn)抽屜里，沒有告訴他,。
第一次見面,，還沒怎么交談，那位老師就為她作了一首藏名詩(shī),，字里行間深深觸動(dòng)著她：
“生死茫然,，祈求上蒼……苦盡甘來，花開聞香,?！?/p>
（感謝小花、戴佳凌,、許重遠(yuǎn)對(duì)本文采寫提供的協(xié)助,。文中患者均為化名。）
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